Сюжет манги начинается с момента, когда одна из клеймор по имени Клэр приходит в небольшой городок с заданием ликвидировать ёма. Когда Клэр приступает к поискам, с ней знакомится Лаки — мальчик, родителей которого убил ёма. После беседы, во время которой Лаки высказывает Клэр своё дружелюбие, клеймор, чувствуя от него запах ёма, решает проследить за ним. Так она находит и убивает оборотня, который скрывался под обликом погибшего (как оказалось) брата Лаки. Вскоре после этого Лаки подвергается изгнанию — судьбе всех детей, чьи родственники были сожраны ёма. Он решает последовать за Клэр, в которой видит не монстра, как остальные люди, а воительницу, отомстившую за смерть его близких, и просто прекрасную девушку. Так начинаются странствования клеймор и человека.

Стоит сказать что сюжет манги достаточно нестандартен. Изначально история представляется в виде обычной и непримечательной саги, виданой сотни раз; но все радикально меняется уже в 6-8 сериях, когда рассказывается про прошлое Клэр. Потому многих, кто не досматривает сериал до этого момента, удивляет его примитивность, что совсем не так.

Действие сериала и манги происходит в мире альтернативного средневековья. В этом мире люди воюют с оборотнями — ёма, питающимися человеческим мясом. Принимая облик своих жертв, ёма могут скрываться среди людей. Кроме того, съев мозг человека, чудовище может завладеть его воспоминаниями, становясь, таким образом, практически неотличимым от него.

С целью борьбы с ёма безымянная тайная Организация создала орден могучих воинов, получивших прозвище «клеймор» из-за своих огромных двуручных мечей. Процесс создания клеймор подразумевает введение в человеческий организм крови и плоти ёма. В результате на свет появляются полулюди-полумонстры, которые сильнее и зачастую умнее чистокровных ёма. Эти полукровки способны чувствовать ёма, принявшего человеческое обличье.

Город, чьё население страдает от набегов ёма, может направить запрос в Организацию с просьбой убить монстров, орудующих на его территории. Приняв запрос, Организация посылает туда клеймор, и в случае успешного убийства ёма представитель Организации забирает у горожан плату.

Каждая клеймор приобретает способность использовать силу ёма для превращений и прочих сверхъестественных действий. Используя силу ёма, клеймор постепенно утрачивает свою человеческую природу и может превратиться в чудовище страшнее любого обычного ёма. Этот процесс называется Пробуждением. Как правило, клеймор предпочитает смерть Пробуждению; для этого она посылает одной из своих соратниц так называемую Чёрную Карту — просьбу об умерщвлении. Если же клеймор пробуждается, она теряет последние остатки человечности и превращается в хищника, обладающего разумом, но желающего только убивать.